前沿新模式药物的发展与挑战

前沿新模式药物或称为尊龙凯时的先进疗法，是指超越传统小分子方法的创新策略，在治疗复杂疾病方面表现出更高的精准度与有效性。这些新方法旨在应对那些难以通过传统疗法治疗的复杂疾病，特别是被视为“无药可用”的病症。根据BCG的《2024年新药模式报告》，新模式在制药和生物技术领域的预计管线价值达到1680亿美元，较2023年增长了14%。分析师预测，到2029年，前十大药物中将有九种是新模式的产物。

尽管抗体在后期临床前管线中占据主导地位，但在早期阶段，许多其他模式也在不断涌现，尤其是那些更适用于细胞内靶点的寡核苷酸。然而，寡核苷酸在开发过程中面临独特挑战，特别是在临床前测试工作流程的适应性方面。一项主要挑战是体内测试的准确性，尽管人类与非人类灵长类动物(NHP)之间的核酸碱基序列高度保守，导致其被广泛采用，但成本高昂。此外，即使是NHP也可能无法准确预测人类反应，例如2006年TGN1412的1期临床试验就证明了这一点。

临床前研究的现代化与新方法的应用

为了降低开发风险，确保对寡核苷酸的递送、安全性与有效性有充分信心，临床前研究工具箱需要进行现代化改造。新方法（NAM），如器官芯片（OOC），为解决许多发展挑战提供了可行的解决方案。随着2022年FDA现代化法案20的通过，监管机构支持在适当情况下使用新方法替代动物试验，以评估药物的安全性与有效性。

寡核苷酸疗法的兴起与开发潜力

基于寡核苷酸的疗法，包括反义寡核苷酸(ASO)、RNA干扰(RNAi)、小干扰RNA(siRNA)、microRNA(miRNA)和适配体（aptamers），得益于对人类基因组的深入理解及其与多种疾病的遗传关联。这些疗法的研发速度相对较快，且对各类规模的企业都具有较高的可及性。自1998年至2024年，约有18种基于寡核苷酸的疗法获得市场批准。

近年来，寡核苷酸类治疗取得显著进展，特别是递送系统的应用推动了其发展。比如，Patisiran（商品名Onpattro）在2016年通过脂质纳米颗粒（LNPs）成功递送siRNA至肝脏治疗转甲状腺素淀粉样变性(ATTR)。此后，2019年Givosiran（商品名Givlaari）也采用GalNAc偶联技术获得批准用于急性肝卟啉病的治疗。GalNAc促进该药物靶向肝脏，显示出巨大的治疗潜力。

面对ADMET挑战的机会

寡核苷酸类药物在吸收、分布、代谢、排泄及毒理学（ADMET）方面的挑战促使研究者重新思考临床前研究工具箱的构建。测试活性替代性寡核苷酸虽然是一种解决方案，但仍未改变动物与人类生物学差异这一根本现实。因此，利用计算模拟和体外实验进行验证，尽管这些方法各有局限，仍然至关重要。

OOC技术，亦称微生理系统（MPS），通过整合构建特定器官级响应的功能性组织，模拟真实的肝脏环境，提升了对人类生理的相关性与预测能力。OOC模型的动态3D环境显著提高了肝细胞的存活和功能维持能力，相较于传统的2D细胞培养，具有显著优势。

总结与展望

强大的OOC技术不仅在ADMET测试中展示了优越性，也为制药和生物技术公司提供了新的机遇，特别是在尊龙凯时领域，推动寡核苷酸药物的开发。未来，新的器官芯片案例将帮助研究人员更好地支持和证明体内非人灵长类动物或人体研究的费用合理性，敬请期待后续的报道。